全球约17.5%的人口受到不孕不育困扰，其中男性因素占一半。精子功能受损是男性不育的主要原因，而精子能否有力游动，取决于其尾部中段一个精巧的结构——线粒体鞘。线粒体鞘由大量线粒体螺旋状紧密缠绕鞭毛而成，通过氧化磷酸化产生ATP，为精子运动提供能量。如果线粒体鞘形成异常，精子就会活力下降，导致弱精症甚至不育。然而，线粒体鞘形成的分子机制此前仍不清楚。

棕榈酰化：唯一可逆的脂质修饰

蛋白质棕榈酰化是一种广泛存在的翻译后脂质修饰，影响人类蛋白质组的10%-20%。更重要的是，它是唯一完全可逆的蛋白-脂质修饰，由“写入酶”（蛋白酰基转移酶，PATs）和“擦除酶”（酰基蛋白硫酯酶，APTs）共同调控，影响蛋白稳定性、亚细胞定位、转运、活性及蛋白相互作用。ABHD10（含abhydrolase结构域蛋白10） recently 被鉴定为一种S-去棕榈酰化酶，可在体外通过过氧化物还原酶5调控氧化还原稳态，但其体内生理功能完全未知。

ABHD10：睾丸特异性的线粒体基质蛋白

研究者首先系统分析了1140个小鼠线粒体蛋白在14种组织中的表达，发现20.70%呈现组织偏向性，其中睾丸特异性比例最高（33.96%）。通过线粒体蛋白质组学，他们鉴定出32个睾丸富集线粒体蛋白，ABHD10位列其中。定量PCR证实，ABHD10 mRNA在小鼠和人类睾丸中高表达。通过构建HA标签敲入小鼠，研究者确认ABHD10是睾丸特异性蛋白，定位于线粒体基质。超分辨成像和免疫金电镜进一步证实其基质定位。

Abhd10敲除导致雄性不育

为探究ABHD10的体内功能，研究者构建了Abhd10敲除小鼠。敲除雄鼠完全不育，而雌鼠生育力正常。敲除雄鼠的睾丸和附睾大小、生精小管组织学、精子数量均与野生型无显著差异，但精子活力显著下降。扫描电镜显示，敲除精子线粒体鞘缺失或严重畸形；透射电镜显示线粒体肿胀、内膜丢失、线粒体鞘排列紊乱。值得注意的是，睾丸内精子的“9+2”轴丝结构完整，但附睾内运动精子的轴丝结构被破坏，提示线粒体鞘对维持轴丝结构稳定性至关重要。

分子机制：去棕榈酰化底物的鉴定

线粒体蛋白质组学显示，ABHD10缺失导致呼吸链复合物蛋白和线粒体鞘形成因子SPATA19、GK2下调。通过酰基-生物素交换实验，研究者发现ABHD10缺失导致多个关键蛋白超棕榈酰化，包括线粒体鞘形成因子（SPATA19、GK2）和需氧呼吸调节因子（PDHX、NDUFV1、SDHB）。免疫共沉淀和邻近标记实验证实，ABHD10与SPATA19、GK2、PDHX存在物理相互作用，表明它们是ABHD10的直接催化底物。

超棕榈酰化导致蛋白聚集与功能受损

免疫荧光显示，ABHD10缺失导致SPATA19和GK2信号显著降低，并在线粒体鞘中出现点状荧光聚集体。研究者推测，过度棕榈酰化增加了蛋白疏水性，导致异常聚集和降解，这为线粒体鞘形态异常提供了合理解释。对于PDHX，超棕榈酰化导致丙酮酸脱氢酶复合物活性下降，丙酮酸积累、乙酰辅酶A减少，进而损害三羧酸循环和氧化磷酸化。精子ATP水平显著降低，氧消耗率下降，细胞外酸化率升高，提示能量代谢从氧化磷酸化向糖酵解转变。

这项研究首次揭示了S-去棕榈酰化酶ABHD10在精子线粒体鞘形成和男性生育力中的关键作用。ABHD10通过去棕榈酰化SPATA19、GK2和PDHX，分别调控线粒体鞘的结构完整性和氧化磷酸化功能。ABHD10缺失导致底物超棕榈酰化、蛋白聚集降解、线粒体鞘畸形和能量代谢障碍，最终引发弱精症和雄性不育。

该研究不仅拓展了我们对棕榈酰化修饰在精子发生中作用的理解，也为男性不育的诊断和治疗提供了新靶点。未来，筛选ABHD10及其底物的致病变异，可能帮助解释部分特发性弱精症患者的病因；而调控棕榈酰化平衡，或许能成为改善精子质量的新策略。